Danson comenzó su carrera de televisión como tantos otros actores con un papel en una soap opera o culebrón llamado Somerset, en la cual interpretaba el papel de Tom Conway (1975-76). Asimismo durante esta etapa realizó bastantes comerciales para la pequeña pantalla.

Apareció como actor invitado en varios episodios de diferentes series de finales de los 70 y principios de los 80 tales como B.J. and the Bear, Benson o Magnum.

En 1982 Danson consigue el papel que le lanzaría a la fama y sin ninguna duda por el que es más reconocido a día de hoy, al interpretar a un camarero ex jugador de béisbol, los red sox, en la comedia de situación Cheers. El show estuvo en las pantallas de EE. UU. durante doce temporadas consecutivas (desde 1982 a 1993). Durante esta época además participó en otra serie de televisión: Something About Amelia que narraba la historia de una familia devastada por las repercusiones del incesto.

En 1996 Danson participó en otra comedia de situación que a la postre tuvo escaso éxito: Ink en la que a su vez intervenía su esposa en la vida real Mary Steenburgen. El mismo año participó en la mucho más exitosa Los viajes de Gulliver en el papel del propio Gulliver.

El actor volvió a conseguir un éxito rotundo con la serie de la CBS Becker, que estuvo en antena desde 1998 a 2004, en la que interpretaba a un médico constantemente malhumorado. Además, durante este tiempo hizo el papel de sí mismo en la serie Curb Your Enthusiasm.

Recuperó el papel de Sam Malone para participar como actor invitado en un capítulo de la serie Frasier y a su vez puso su voz para interpretarse a sí mismo en un capítulo de Los Simpson.

Actualmente Danson se encuentra interpretando al personaje de George en la comedia de HBO Bored To Death.

También ha actuado en numerosas películas. Su papel más notable hasta la fecha ha sido en la película "Tres hombres y un bebé" junto a Tom Selleck y Steve Guttenberg, así como en la secuela de ésta: "Tres hombres y una pequeña dama". Asimismo ha tenido papeles destacados en películas como "Made in America" o "Salvar al soldado Ryan" entre otras.